Síndromes poliendocrinos múltiples autoinmunes

Síndromes poliendocrinos múltiples autoinmunes

Revisión sobre el desarrollo, el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con síndromes poliendocrinos autoinmunes

Autor: Eystein S. Husebye, Mark S. Anderson, and Olle Kämpe  N Engl J Med 2018;378:1132-41.

Introducción

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes comprenden un grupo diverso de condiciones clínicas caracterizadas por el deterioro funcional de múltiples glándulas endocrinas debido a la pérdida de tolerancia inmune. Estos síndromes con frecuencia también incluyen afecciones tales como alopecia, vitiligo, enfermedad celíaca y gastritis autoinmunes con deficiencia de vitamina B12 que afecta a los órganos no endocrinos.

La falla de múltiples glándulas en un paciente individual fue descrita por primera vez por Schmidt, 1  quien en 1926 informó la combinación de hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal con infiltración linfocítica tanto de la glándula tiroides como de las glándulas suprarrenales.

Ahora tenemos que apreciar que estos síndromes se pueden clasificar ampliamente como formas monogénicas raras, como el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (SPA-1), y una variedad poligénica más común, el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 2 (SPA-2).

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes son insidiosos y se caracterizan por autoanticuerpos circulantes e infiltración linfocítica de los tejidos u órganos afectados, que finalmente conducen a la insuficiencia orgánica.

Los síndromes pueden ocurrir en pacientes desde la primera infancia hasta la vejez, y pueden aparecer nuevos componentes de un síndrome dado durante toda la vida.

Hay una marcada variación en las frecuencias y patrones de autoinmunidad en los pacientes afectados y sus familias, y es probable el riesgo de desarrollar varias enfermedades autoinmunes órgano específicas debido a una combinación de susceptibilidad genética y factores ambientales.

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes monogénicos han brindado una oportunidad para aprender más sobre los factores específicos que son críticos para mantener a tolerancia inmune.

En paralelo, ocurrieron avances principales en la caracterización de la autoinmunidad en los pacientes, como la identificación de nuevos objetivos de autoanticuerpos asociados con las enfermedades y sus manifestaciones. Este artículo revisa algunos de estos importantes desarrollos y analiza enfoques para el diagnóstico adecuado y el seguimiento longitudinal de los pacientes afectados. 

 

SINDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNE TIPO 1

El SPA-1, también llamado poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED en inglés; número de herencia mendeliana en línea en el hombre [OMIM], 240300), es una rara enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen regulador autoinmune (AIRE).2,3

La prevalencia estimada es aproximadamente 1:100.000 en la mayoría de los países, con una mayor prevalencia en algunos países como Finlandia (1:25.000) y Cerdeña (1:14.000) y entre los judíos persas que viven en Israel (1:9000).4

Características clínicas

El SPA-1 se caracteriza por el desarrollo de al menos dos de tres componentes cardinales durante la infancia: candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo, e insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison).4  

Otros componentes típicos incluyen hipoplasia del esmalte y enteropatía con diarrea crónica o constipación. Es común la insuficiencia ovárica primaria, que afecta aproximadamente al 60% de las mujeres con SPA-1 antes de llegar a los 30 años de edad.

Otros componentes clásicos son menos frecuente, pero pueden incluir queratitis bilateral, a menudo acompañada de fotofobia severa, y fiebre periódica con sarpullido, así como hepatitis inducida por autoinmunidad, neumonitis, nefritis, pancreatitis exocrina y asplenia funcional.5-9

Tales hallazgos deberían incitar a los médicos a considerar el diagnóstico de SPA-1, especialmente en personas jóvenes. En raras ocasiones, se asoció la retinitis, la displasia metafisaria, la aplasia pura de glóbulos rojos, 8  y la poliartritis10 con SPA-1.

Varias series de casos indican que el fenotipo y la edad al inicio de los síntomas varía mucho, incluso dentro de la misma familia, 6-8,11 lo que implica que otros genes, como los genes del complejo mayor de histocompatibilidad, 12 o el ambiente tienen influencia en el fenotipo y el curso natural.

Por ejemplo, una encuesta reciente de Noruega informó que los tres componentes principales del SPA-1 se desarrollan en solo el 40% de los pacientes afectados.6En algunas personas afectadas, un solo componente menor se desarrolla durante la infancia y la primera manifestación principal después, durante la edad adulta.

Esta amplia variación en la presentación y en la sintomatología hace que el diagnóstico de SPA-1 sea un desafío.

En la mayoría de los pacientes con SPA-1, las manifestaciones de la enfermedad se desarrollan antes y generalmente son más severas que en pacientes con SPA-2. Típicamente en un paciente dado con SPA-1, se desarrolla un promedio de 4 o 5 manifestaciones, pero pueden ocurrir tan pocas como 1 o hasta 20. Debido a la candidiasis mucocutánea crónica, los pacientes también son susceptibles con el tiempo al carcinoma de células escamosas de la mucosa oral y del esófago.

Comparado con la población general, los pacientes con SPA-1 tienen una mayor tasa de muerte por cáncer, 13 crisis suprarrenal e hipocalcémica, y ciertas condiciones inducidas por respuestas autoinmunes aberrantes, particularmente hepatitis, nefritis y neumonitis.

Genética y mecanismos de la enfermedad

La base para el espectro de manifestaciones pleomórficas  autoinmunes del SPA-1 se ha aclarado desde los estudios del gen defectuoso en pacientes (AIRE) y en modelos de ratón (Aire). El Aire, que se expresa en las células del epitelio medular tímico 14 y en una población rara de células dendríticas periféricas 15, media la expresión ectópica de miles de proteínas restringidas por tejido, permitiendo que sus péptidos se muestren a las células T en desarrollo.

Está única presentación de antígeno ayuda a promover la selección negativa de timocitos autorreactivos, así como la auto tolerancia (es decir, un proceso que impide que el sistema inmune ataque a los tejidos y órganos del propio cuerpo).

Por lo tanto, si Aire no funciona o está ausente, muchas células T autorreactivas con especificidad para antígenos dados pueden escapar a la eliminación y luego pueden iniciar una enfermedad autoinmune. Los hallazgos indican que Aire controla la tolerancia inmune por un mecanismo adicional – la inducción de una población única de FoxP3 + células T reguladoras (Tregs) en el timo que tiene la capacidad de suprimir las células autorreactivas.16, 17

Por lo tanto, no solo hacen que más células autorreactivas escapen de la eliminación, sino que las Tregs que normalmente están en su lugar para limitar las actividades de las células autoreactivas no están desarrolladas o son disfuncionales.

Varias mutaciones que causan enfermedades se distribuyen a través de AIRE; hasta la fecha, se reportaron más de 100 mutaciones diferentes. La más común es la llamada mutación mayor Finlandesa (p.R257X), ubicada en el dominio SAND (nombrado para las siguientes familias de proteínas: Sp100, AIRE-1, NucP41/75, DEAF-1).

La mutación mayor Finlandesa es especialmente frecuente en las personas en Finlandia, Rusia y Europa del Este.8,18 Otra mutación común es la llamada deleción de 13 pares de bases (p.C322del13) en la región de lectura de la proteína de la histona llamada homeodominio 1 plantar (PHD1), prevalente en personas de Noruega, Islas Británicas, Francia y América del Norte.6,7,19

Además, se identificaron recientemente pacientes con mutaciones negativas dominantes únicas en AIRE y herencia autosómica dominante. Estas mutaciones negativas dominantes se asocian con enfermedad más leve, que a menudo va acompañada de anemia perniciosa, vitiligo, enfermedad tiroidea autoinmune y diabetes tipo 1 20-22 y puede confundirse con la condición mucho más común SPA-2, que tiene una herencia compleja. Las variantes genéticas dominantes se encuentran tanto en el PHD1 y en los dominios SAND.

Dado que AIRE está activo como un multímero, parece que los cambios en los aminoácidos críticos en la mutación AIRE inhiben el tipo silvestre AIRE, creando así el efecto negativo dominante.

De acuerdo con la base de datos del Consorcio de Agregación del Exoma (ExAC), estas variantes están presentes en poblaciones a frecuencias de al menos 0,1% (http://exac.broadinstitute.org).21 Es probable que en muchas familias con un SPA-1 dominante “no clásico”, la condición permanezca sin diagnosticar.

Autoanticuerpos

Como marcador temprano de la pérdida de tolerancia inmune mediada por células T en pacientes con SPA-1, puede aparecer enfermedad asociada a autoanticuerpos específicos de órgano, a menudo dirigidos a las proteínas intracelulares que tienen funciones clave en los órganos afectados (Tabla).

Muchos de los autoanticuerpos son bastante específicos de SPA-1, como NALP5 (NACHT, repetición rica en leucina, dominio de pirina que contiene proteína 5, un autoanticuerpo expresado en la paratiroides y que para algunos se extiende en los ovarios, que también se conoce como NLRP5 [familia de receptores tipo NOD, dominio de pirina que contiene proteína 5]), 23 BPI que contienen pliegues miembro 1 de familia B (BPIFB1), 24 canal de potasio regulador KCNRG (expresado en el pulmón), 25 y transglutaminasa 4 (expresada únicamente en la próstata).26

Otros autoanticuerpos observados en SPA-1 también aparecen en enfermedades autoinmunes más comunes, como las dirigidas a ácido glutámico descarboxilasa 65 en la diabetes tipo 1, 27 21-hidroxilasa en la enfermedad de Addison, 28 y la enzima de escisión de la cadena lateral en la insuficiencia ovárica autoinmune primaria, 29 apuntando a posibles aspectos comunes en la patogenia de varias de estas entidades.

En contraste con los autoanticuerpos mencionados arriba, los autoanticuerpos sistémicos para ciertas citocinas son altamente prevalentes en muchos, sino en la mayoría, de los pacientes con SPA-1. Los autoanticuerpos para interferones tipo 1, a saber, interferón α e interferón ω, son el tipo más prevalente de autoanticuerpos en el SPA-1 y están presentes en casi todos los pacientes30, 31 (excepto en aquellos con mutaciones dominantes negativas21).

Además de ser vistos en el SPA-1, los anticuerpos de interferón también se observan consistentemente en la miastenia gravis y en timomas, 32,33 así como en pacientes con las llamadas mutaciones “leves” del gen activador de recombinación (RAG).34

En pacientes con SPA-1, los autoanticuerpos contra la familia de citocinas de la interleucina-17, especialmente la interleucina-22, 35,36 alcanza una prevalencia superior al 90% en algunas series.35

En la experiencia de los autores, el diagnóstico de SPA-1 a menudo se retrasa y, a veces, solo se realiza después de la muerte del paciente, al diagnosticar a un hermano.37 La disponibilidad de secuenciación AIRE y las pruebas específicas de autoanticuerpos han descubierto casos más leves y más atípicos de SPA-1 en personas sin dos de los tres componentes principales.38 En tales pacientes, los componentes menores pueden ser muy útiles para el diagnóstico.

Algunos componentes menores de SPA-1 se desarrollan temprano en la vida (queratitis, fiebre periódica con erupción y hepatitis autoinmune), 7 mientras que otros ocurren más tarde (insuficiencia ovárica primaria en pacientes menores de 30 años de edad e hipoplasia del esmalte).6  

Debido a que más del 95% de los pacientes con SPA-1 tienen autoanticuerpos para interferones tipo 16,8 puede ser útil realizar pruebas amplias para tales anticuerpos en casos sospechosos. Una prueba ampliamente disponible para detectar autoanticuerpos rápidamente sería una herramienta costo efectiva para la detección de primera línea antes de la prueba genética.

DESREGULACIÓN INMUNE LIGADA AL X, POLIENDOCRINOPATÍA Y ENTEROPATÍA

La desregulación inmune ligada al X, la poliendocrinopatía, y la enteropatía (IPEX) (número OMIM, 304790) es un síndrome hereditario extremadamente raro caracterizado por diabetes tipo 1 de inicio temprano, 39,40 enteropatía autoinmune con diarrea intratable y malabsorción, y dermatitis que puede ser eczematiforme, ictiosiforme o psoriasiforme. Se encuentran frecuentemente eosinofilia y niveles elevados de IgE en pacientes con IPEX.

En algunos pacientes se desarrolla enfermedad renal, la mayoría de las veces glomerulonefritis membranosa o nefritis intersticial. Las manifestaciones posteriores del síndrome pueden incluir enfermedad tiroidea autoinmune, alopecia, varias citopenias autoinmunes, hepatitis y pancreatitis exocrina.41

Muchas características se superponen con SPA-1, pero por lo general se desarrollan mucho antes en la vida que en el SPA-1. El IPEX es frecuentemente fatal en los primeros años de vida a menos que los pacientes sean tratados con prontitud con agentes inmunosupresores o, si es posible, con trasplante alogénico de médula ósea, que puede curar la enfermedad.41

Un modelo de ratón de una ocurrencia espontánea de enfermedad ligada a X similar a IPEX se llama Scurfy. Utilizando estudios de mapeo genético, el gen defectuoso fue mapeado a mutaciones en el gen Foxp3 en ratones Scurfy y FOXP3 en pacientes con IPEX.42-44

Hasta la fecha, alrededor de 70 mutaciones diferentes se reportaron en pacientes. EL FOXP3 es actualmente reconocido como un factor de transcripción que está altamente expresado en Tregs CD4 + 45 junto con otros elementos Treg, incluyendo antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y CD25, el receptor de interleucina 2 de alta afinidad.

La importancia de CD25 en la función Treg ha sido subrayada por el caso de una mujer que presentaba características similares a IPEX que tenía mutaciones en el gen CD25, que no está en el cromosoma X, 46 y enfatiza la importancia de la interleucina-2 en la promoción de la supervivencia y la función Treg.

En pacientes con IPEX, como en aquellos con SPA-1, el desarrollo de autoanticuerpos circulantes puede ser útil para hacer el diagnóstico.

La mayoría de los pacientes con IPEX tienen autoanticuerpos contra harmonina y villina, 47 proteínas que son parte de la maquinaria molecular involucrada en la organización y estabilización de las microvellosidades del borde intestinal en cepillo.

Estas proteínas también están expresadas en el túbulo renal proximal, lo que puede estar asociado con la alta prevalencia de enteropatía y nefritis en estos pacientes. Algunos pacientes con IPEX tienen autoanticuerpos en una muy temprana edad, incluso algunas semanas después del nacimiento, que están presentes en la diabetes tipo 1, incluyendo los autoanticuerpos de ácido glutámico descarboxilasa 65 y de células de islote.

A pesar de la rareza del IPEX, los estudios de los pacientes afectados revelaron una vía clave para la auto-tolerancia que ha ayudado en el entendimiento de los Tregs y ha llevado a la investigación dirigida al desarrollo de métodos para mejorar la función Treg en el trasplante y como tratamiento para trastornos autoinmunes.48,49

OTRAS FORMAS HEREDADAS DE SINDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES

Con el uso de secuencias de ADN de alto rendimiento, se caracterizaron otros síndromes monogénicos únicos con componentes endocrinos. Común para la mayoría es que la función Treg es aberrante, dando lugar a fenotipos tipo IPEX. Algunos ejemplos son mutaciones de pérdida de función en STAT5B, ITCH, y BACH2 y mutaciones de ganancia de función en STAT1 y STAT3.

Un síndrome autosómico dominante caracterizado por anemia hemolítica, neumonitis, linfadenopatía e hipogammaglobulinemia ha sido mapeado como variantes raras en el gen CTLA-4 50,51 que parecen desestabilizar la función y actividad Treg.

Sin embargo, la presentación clínica en pacientes afectados es mucho más leve que en pacientes con IPEX. Fue descrita una familia con una presentación clínica similar, en la que los pacientes afectados tenían mutaciones el gen de respuesta al lipopolisacárido (LRBA).52 La proteína mutante LRBA altera el adecuado tráfico celular de CTLA-4.

El tratamiento con una proteína de fusión compuesta del fragmento Fc de IgG1 humana vinculado a CTLA-4 (abatacept), que se une a los ligandos de CTLA-4, parece ser efectivo para controlar los síntomas en pacientes afectados.

Varios pedigríes han sido identificados con mutaciones activadoras en el gen STAT3, que codifica una importante molécula de señalización que ayuda a polarizar las respuestas del tipo 17 de las células T helpers (Th17).53, 54

La autoinmunidad que incluye la diabetes tipo 1, la enfermedad autoinmune de la tiroides, la anemia hemolítica y la trombocitopenia autoinmune se desarrolla con frecuencia en pacientes afectados.

SINDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNE TIPO 2

Se desarrollan otras condiciones autoinmunes, incluyendo enfermedad celiaca, alopecia, vitiligo, insuficiencia ovárica primaria y anemia perniciosa

El SPA-2 es mucho más común que los síndromes ya discutidos. Los pacientes con SPA-2 tienen cursos caracterizados por al menos dos de las siguientes tres endocrinopatías: diabetes tipo 1, enfermedad tiroidea autoinmune y enfermedad de Addison.55

Algunos autores proponen dividir este síndrome en subtipos adicionales, pero hay poca evidencia de causas distintas en tales subcategorías, por lo que el término más amplio SPA-2 para todos estos pacientes parece ser apropiado. Las mujeres predominan entre los pacientes con SPA-2.

En muchos pacientes afectados, se desarrollan otras condiciones autoinmunes, incluyendo enfermedad celiaca, alopecia, vitiligo, insuficiencia ovárica primaria y anemia perniciosa. Las manifestaciones adicionales son más frecuentes entre los pacientes con SPA-2 que tienen enfermedad de Addison. 31,56

La imagen que surge de los estudios genéticos del SPA-2 es que los mismos genes y los polimorfismos de nucleótidos únicos están asociados con varias enfermedades autoinmunes específicas de órgano. Por lo tanto, hay más similitudes que diferencias específicas cuando se trata de asociaciones genéticas.55

En general, las asociaciones son principalmente a los genes que codifican proteínas reguladoras clave en el sistema inmune adaptativo e innato, particularmente en el complejo mayor de histocompatibilidad.

Por ejemplo, los pacientes con SPA-2 que están en riesgo de enfermedad celíaca en general tienen variantes en DR3-DQ2 y DR4-DQ8, 57 y estos mismos haplotipos confieren un riesgo de diabetes tipo 1, 58 enfermedad tiroidea autoinmune, 59 y enfermedad de Addison.56

Esto explica por qué las cuatro enfermedades pueden desarrollarse en el mismo paciente. Otros genes asociados con un riesgo bien establecido de SPA-2 incluyen aquellos que codifican la proteína CTLA-4,60  proteína tirosina fosfatasa, no receptora tipo 22 (PTPN22), 61 la proteína reguladora transcripcional BACH2,62,63 y el receptor CD25-interleucina-2.64

A los autores les parece interesante notar que las mutaciones sin sentido en la región de codificación de varios de los genes mencionados aquí causan síndromes monogénicos, señalando su papel clave en la inmunorregulación.

A pesar del gran avance en la identificación de los genes de la enfermedad, la heredabilidad del SPA-2 es compleja. Erichsen y colaboradores encontraron que aproximadamente el 10% de los pacientes con SPA-2 y enfermedad de Addison tenían un pariente con insuficiencia suprarrenal.56

Otro estudio mostró que aproximadamente el 10% de los pacientes con SPA-2 y diabetes tipo 1 tenían un hermano con la misma enfermedad, y un porcentaje aún mayor tenía un hermano con tiroiditis autoinmune.65

La aparición del SPA-2 típicamente ocurre en jóvenes adultos, más tarde que el inicio del SPA-1. Actualmente, no hay pruebas únicas para detectar el SPA-2 en los pacientes, pero las pruebas de autoanticuerpos pueden ser útiles para evaluar el riesgo de enfermedad, ya que los autoanticuerpos son detectables con frecuencia años antes de la aparición de la enfermedad.

Los ejemplos son anticuerpos contra peroxidasa tiroidea en la enfermedad tiroidea autoinmune, 66 la ácido glutámico descarboxilasa 65 en diabetes tipo 1, 27y la 21-hidroxilasa en la Enfermedad de Addison autoinmune28.

BLOQUEO DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE COMO UN NUEVO DESENCADENANTE DE SINDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES

Recientemente hubo un rápido desarrollo en el uso de anticuerpos terapéuticos para activar el sistema inmune para tratar cánceres. Por ejemplo, se utilizaron anticuerpos terapéuticos para atacar los reguladores clave de la tolerancia inmune periférica – CTLA-4 y muerte celular programada 1 (PD-1).

El uso más amplio de anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer ha revelado que se desarrollan en algunos pacientes efectos adversos inducidos por la autoinmunidad.67 Por ejemplo, la colitis es común, y la tiroiditis autoinmune se ha visto con frecuencia en pacientes tratados con CTLA-4 y bloqueo del punto de control inmune PD-1, con una incidencia de más del 10%.68

Otro efecto adverso notable es la hipofisitis autoinmune, de otra manera una enfermedad muy rara, en pacientes tratados con anticuerpos CTLA-4, especialmente ipilimumab.69 Además, hay informes de que se está desarrollando diabetes tipo 1 en pacientes después del tratamiento con bloqueo PD-1, 70 como es la enfermedad de Addison.71 Estos desarrollos subrayan la importancia de los reguladores inmunes clave en la supresión activa de las reacciones autoinmunes.

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE LOS SINDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES

En general, el manejo de los síndromes poliendocrinos autoinmunes incluye la terapia de  reemplazo hormonal según sea necesario y el tratamiento de las complicaciones. Los pacientes con SPA-1 son mejor seguidos por un equipo multidisciplinario dirigido por un endocrinólogo (que se especializa en niños o adultos) en un hospital de tercer nivel.

Los pacientes deben tener un mínimo de dos visitas de seguimiento por año debido a la complejidad de la entidad, y los portadores asintomáticos de mutaciones se deben seguir al menos una vez al año. Es obligatorio chequear a todos los hermanos de los pacientes con SPA-1, incluso si los hermanos son adultos y aparentemente están bien.

La pesquisa de autoanticuerpos de 21-hidroxilasa y NALP5 es útil para evaluar el riesgo de desarrollo de insuficiencia suprarrenal e hipoparatiroidismo, respectivamente.

La candidiasis mucocutánea crónica con manifestaciones orales generalmente se maneja con micostatina oral y anfotericina B oral para evitar el problema de la resistencia a los medicamentos que a menudo asocia con el uso continuo de preparaciones de azoles.4  

Los fármacos azólicos inhiben la esteroidogénesis; tal inhibición está asociada con el riesgo de inducir insuficiencia suprarrenal, especialmente en pacientes que tienen enfermedad de Addison no reconocida. El hipoparatiroidismo se maneja con derivados orales de vitamina D en combinación con suplementos de calcio y magnesio, pero a veces es difícil de controlar debido a la malabsorción concomitante.72

Algunos compuestos azólicos también pueden inhibir la activación de alfacalcidol, un análogo de la vitamina D que se utiliza para la suplementación. La hormona paratiroidea se puede administrar ya sea por inyecciones múltiples o por bomba, pero la administración no se recomienda por las siguientes razones: el riesgo potencial de desarrollar osteosarcoma, la falta de estudios que verifique su eficacia y el alto costo.73

Sin embargo, puede ser útil en pacientes con hipocalcemia que no responden a la suplementación debido a la malabsorción.

Otros síntomas, como queratitis, neumonitis, hepatitis o enteritis pueden requerir tratamiento inmunosupresor. Los glucocorticoides tópicos y la ciclosporina pueden ser útiles en el tratamiento de la queratitis, pero se desarrolla una cicatriz corneal irreversible en muchos pacientes que reciben tal terapia.74 Un nuevo profármaco de ciclosporina, que puede usarse tópicamente, mejora la biodisponibilidad.

El rituximab se reportó que tiene efectos beneficiosos sobre la neumonitis y la malabsorción, 75 y la ciclosporina ha mejorado la insuficiencia pancreática.76 La hepatitis autoinmune en pacientes con SPA-1 puede ser agresiva y llevar a la insuficiencia hepática y a la muerte si no se trata con prontitud con altas dosis de glucocorticoides y azatioprina.11

Son necesarios más estudios sobre tratamiento con inmunosupresores. Debido a que puede desarrollarse asplenia de forma insidiosa en pacientes con SPA-1, los autores recomiendan la vacunación contra el neumococo (con ambas vacunas 13-valente y 23-valente), meningococo, Haemophilus influenzae tipo b e influenza.

El tratamiento del SPA-2 debe centrarse en el reemplazo de las hormonas faltantes de acuerdo con las guías actuales para tratar los componentes principales del SPA-2. Los médicos deben ser particularmente conscientes de que un paciente con SPA-2 está en mayor riesgo de desarrollar otra enfermedad autoinmune específica de órgano.

La acumulación masiva de enfermedades autoinmunes en una familia, especialmente con debut temprano, podría indicar una enfermedad monogénica, posiblemente un SPA-1 “no clásico”, especialmente si prevalecen el vitíligo y la anemia perniciosa.21

NUEVAS  DIRECCIONES

En la última década, los autores han visto cómo se descifraban nuevas formas monogénicas del síndrome poliendocrino autoinmune y mejoraron las herramientas de diagnóstico, tanto las pruebas genéticas como el análisis de autoanticuerpos.

La investigación en las próximas décadas debería enfocarse en la prevención y el tratamiento dirigido de las enfermedades autoinmunes. Un mayor conocimiento de los mecanismos genéticos y de los desencadenantes ambientales puede permitir la subclasificación de los síndromes poliendocrinos autoinmunes en distintas entidades que tienen relevancia para el tratamiento y el pronóstico.

Combinando los diagnósticos tempranos y refinados con la genética personalizada se permitiría a los médicos aplicar tempranamente la terapia inmunomoduladora que detendría el proceso autoinmune antes de que ocurriera el daño irreversible al órgano.

El trabajo está actualmente en curso para generar tejido epitelial tímico a partir de células madre.77 Este enfoque podría usarse eventualmente para corregir la expresión de AIRE en pacientes con SPA-1 y ayudar a revertir el curso inmunopatológico que conduce a la autoinmunidad multiorgánica. 

Tabla Clasificación y características de los Síndromes Poliendocrinos Autoinmunes

Características SPA-1 SPA-2 IPEX
Principales manifestaciones Enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, candidiasis mucocutánea crónica Enfermedad de Addison, tiroiditis autoinmune, diabetes tipo 1 Enteropatía autoinmune, diabetes tipo 1 neonatal, eccema
Otras manifestaciones asociadas Insuficiencia ovárica primaria, tiroiditis autoinmune, diabetes tipo 1, gastritis, enteritis con mala absorción, hepatitis, pancreatitis, neumonitis, nefritis, vitiligo, alopecia, distrofia de uñas, hipoplasia del esmalte, queratitis, retinitis Gastritis autoinmune, alopecia, vitiligo, enfermedad celiaca, insuficiencia ovárica primaria Tiroiditis autoinmune, anemia hemolítica, trombocitopenia
Edad de comienzo típica Infancia, adolescencia Adolescencia a la adultez Infancia
Prevalencia 1:100000 1:1000 1:1000000
Tratamiento Reemplazo hormonal, terapia antifúngica, inmunosupresores para  hepatitis, malabsorción, nefritis, neumonitis, queratitis Reemplazo hormonal Reemplazo hormonal, trasplante de médula ósea
Complicaciones incluyendo la muerte Crisis adrenal e hipocalcémica, cáncer de boca y esófago Crisis adrenal, complicaciones de la diabetes Infecciones
Genes y modo de herencia AIRE, autosómico recesivo y dominante Poligénica: CMH y otros FOXP3, ligado al X
Fenotipo inmune Auto anticuerpos contra el interferón α y el interferón ω, (>95%), proteínas intracelulares específicas de órgano  Auto anticuerpos contra 21 hidroxilasa, GAD65, IA-2, receptor tirotrofina, TPO Auto anticuerpos contra GAD65, linfocitosis, eosinofilia, sobre producción de citoquinas, hiper IgE

 

 Comentario: 

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes son entidades poco frecuentes y están conformados por diversas condiciones clínicas. Se caracterizan por un deterioro de múltiples glándulas endócrinas debido a la pérdida de la tolerancia inmune.

Estos síndromes pueden presentarse de manera insidiosa desde la infancia, por lo que es necesario tenerlos presentes en aquellos pacientes con síntomas compatibles y en sus familiares asintomáticos. De esta forma se podrá evaluar el riesgo de desarrollar enfermedad en el tiempo, teniendo en cuenta que un diagnóstico precoz y un tratamiento oportuno pueden mejorar la calidad de vida y el pronóstico a largo plazo.